编者按 ALK基因重排是NSCLC中独特的分子亚型，发生率约占非小细胞肺癌（NSCLC）的5%~7%。ALK基因阳性NSCLC患者，接受靶向治疗能获得超越4年以上的长期生存，因此ALK阳性被称为钻石突变，各大权威指南均推荐对含腺癌成分的NSCLC患者行常规ALK基因检测。“ALK经典病例汇”旨在邀请广大肿瘤科医生分享与交流ALK阳性晚期NSCLC诊治经验，以促进临床诊疗及同行交流与进步。 本期由新疆医科大学附属肿瘤医院帕提古丽主任、曾薇主任分享一则“cT2N2M1b IV期ALK阳性NSCLC靶向治疗13月出现颅内进展后，继续靶向治疗仍带来生存获益”的病例。 帕提古丽 帕提古丽，副教授，主任医师，医学硕士。新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科一病区副主任，硕士研究生导师，从事肿瘤内科临床工作20余年，在胸部肿瘤的诊断与治疗尤其是肺癌的以化疗、靶向治疗为主的综合治疗上有丰富的临床经验；积极开展基础和临床科研工作及教学工作，参加多种抗肿瘤新药的临床研究，在核心期刊发表论著多篇。 目前学术任职：中国抗癌协会会员、中华医学会新疆分会会员、中国老年学学会老年专业委员会委员、新疆抗癌协会肺癌专业委员会常委、新疆抗癌协会化疗专业委员会委员、新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员。 曾薇 曾薇，副教授，副主任医师，医学博士。擅长肺癌、胸腔及纵隔肿瘤等疾病的诊疗。 患者，女，46岁，汉族。 2014年7月以“诊断右肺癌1月，1程化疗后”就诊于我院。既往无吸烟史，余无特殊。 临床检查 体格检查：ECOG评分1分。S=1.6。营养中等，全身浅表淋巴结未触及肿大，胸廓对称，右肺呼吸音减低，双肺未闻及干湿性啰音，心腹查体未见异常，双下肢无水肿。 胸部CT：右肺中央型肺癌，肺门、纵隔淋巴结肿大，考虑为淋巴结转移癌（图1）。 图1. 胸部CT（2014年7月入院基线） 脑MRI：颅内多发转移瘤（图2）。 图2. 脑MRI（2014年7月入院基线） 支气管镜示：右肺上叶中间段至右中间段支气管结节样隆起，活检病理提示中分化腺癌。 病理：（纤支镜活检）肺腺泡样腺癌（图3）。 图3. 纤支镜活检病理 上腹部CT、腹部彩超未见异常。 全身骨显像示：左侧第8肋骨、骶骨骨转移。 基因检测：EGFR基因29种突变检测: 未检测到EGFR基因 Exon-18、Exon-19、Exon-20、Exon-21外显子基因突变（ARMS-PCR法，2014年8月7日）。ELM4-ALK融合基因检测:检测到有ELM4-ALK基因融合（Ventana免疫组化，2014年9月3日）。 原发性支气管肺癌，右肺中央型中分化腺癌，肺门、纵隔淋巴结转移，脑转移，骨转移cT2N2M1b IV期 EGFR（-），ALK（+）。 2014-7-10在外院行“GP方案”化疗一周期（吉西他滨1.6g、d1、8，顺铂40mg、d1-3），II度消化道反应，未见骨髓抑制。 患者入我院后分别于2014年8月1日、8月26日、9月25日按期行GP方案全身化疗3周期。期间出现 II度骨髓抑制，I度消化道反应。 2014年10月复查胸部CT示右肺原发病灶、肺门及纵隔多发转移淋巴结较前变化不大（图4）；复查脑部MRI示颅内多发转移瘤较前增大，疗效评价为疾病PD（图5）。 图4. 复查胸部CT（GP方案化疗4周期后，2014年10月），肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结稳定 图5. 复查脑部MRI（GP方案化疗4周期后，2014年10月）颅内病灶较前增大 患者出现头痛、头晕症状，于2014年10月16日开始行全脑放疗DT2800cGy/14f后缩野至左侧顶叶、左侧枕叶转移病灶，共完成放疗DT5000cGy/25f。放疗期间未复查脑MRI和胸部CT，复查胸片示右肺内病变及转移淋巴结稳定。但患者仍有头晕、乏力不适，于2014年12月起口服克唑替尼 250mg bid 治疗，患者在克唑替尼靶向治疗期间，患者的医嘱依从性可，一直连续口服药物并定期每两月复查一次。治疗期间除出现轻度皮疹和轻度腹泻外，无其他不良反应。2015年2月复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前缩小好转，脑MRI检查示颅内病变较前变化不大，疗效评价为PR（图6、图7）。同时，患者头晕症状缓解。 图6. 复查胸部CT（克唑替尼靶向治疗2个月后，2015年2月），肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前缩小 图7. 复查脑MRI（克唑替尼靶向治疗2个月后，2015年2月），颅内病灶较前变化不大 2015年2月至2015年4月患者继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗, 复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大，脑MRI检查示颅内病变较前缩小，疗效评价为PR confirm（图8，图9）。 图8 复查胸部CT（克唑替尼靶向治疗4个月后，2015年4月），肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大 图9 复查脑MRI（克唑替尼靶向治疗4个月后，2015年4月），颅内病灶较前缩小 2015年4月至2015年11月患者继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗，复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大，复查脑MRI示颅内病变较前变化不大，疗效评价为PR confirm。 2015年11月至2016年1月患者继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗，复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大，复查脑MRI示左侧颞叶病灶缩小，左顶叶病灶增大，疗效评价为局部进展（图10，图11）。 图10 复查胸部CT（克唑替尼靶向治疗13个月后，2016年1月），肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大 图11. 复查脑MRI（克唑替尼靶向治疗13个月后，2016年1月），左侧顶叶病灶较前增大 患者无头痛、头晕症状，PS评分0分，脑多发转移已行放疗，故于2016年1月至2016年7月继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗，复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大，复查脑MRI示左颞叶病灶较前明显缩小，疗效评价为PR（图12，图13）。 图12. 复查胸部CT（克唑替尼靶向治疗19个月后，2016年7月），肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大 图13. 复查脑MRI（克唑替尼靶向治疗19个月后，2016年7月），颅内病灶较前缩小 后患者按期口服克唑替尼分子靶向治疗至2018年10月，查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大，复查脑MRI示颅内病变较前变化不大，疗效评价为PR confirm。 这是一例特殊的肺腺癌患者靶向治疗病例，患者中年女性，入院诊断为原发性支气管肺癌，右肺中央型中分化腺癌，肺门、纵隔淋巴结转移，脑转移，骨转移cT2N2M1b IV期 EGFR（-），ALK（+）。患者初诊时一般情况可，ECOG评分1分。患者入院后一线予吉西他滨/顺铂4周期化疗，化疗治疗结束后因脑部转移灶增大，判断为疾病进展，一线化疗治疗PFS为3个月。患者由于颅内转移灶伴明显的头晕、头痛不适，遂进行脑部放疗治疗。并于2014年12月开始口服克唑替尼靶向治疗。2014年12月至2015年11月期间复查，治疗疗效评价为PR。在2016年1月，患者克唑替尼靶向治疗13个月时出现颅内转移灶增大，判断为疾病局部进展。但由于患者未出现颅内压增高症状，且生活质量较好，故患者继续口服克唑替尼治疗。于2016年7月复查示脑部转移灶较前缩小好转，疗效评价为PR。并继续口服克唑替尼治疗至今。到2018年10月为止，患者已进行二线克唑替尼治疗近4年，总生存时间已超过4年。 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中发现的具有靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。治疗ALK融合基因的靶向药物——克唑替尼是靶点明确、检测方法成熟的靶向药物。尽管克唑替尼在ALK阳性患者中获得良好的无进展生存和客观缓解率，但最终还是存在耐药而导致治疗失败的命运。克唑替尼在ALK阳性NSCLC二线治疗的PFS大致为7-8月，而中枢神经系统是最常见的疾病进展部位。 本病例患者二线克唑替尼治疗的总生存OS截止至2018年10月已达4年3月。患者在克唑替尼治疗13个月时，出现脑转移灶进展，但肺部病变稳定，患者继续口服克唑替尼治疗过程中，颅内病变仍得到了控制，这也提示当靶向治疗过程中出现局部进展时，继续使用克唑替尼治疗仍能使患者得到获益。 克唑替尼治疗过程中出现进展的可能原因： 出现了ALK激酶区的二次突变； ALK融合基因拷贝数增加，当ALK融合基因激酶区出现二次突变或拷贝数增加时，ALK信号通路往往会保留，因此预期肿瘤细胞仍具有对ALK抑制剂仍有见效的几率； 他信号通路的转换（信号旁路的激活）； 肿瘤的异质性。 而颅内病变出现进展的原因除了上述原因之外，可能还与脑脊液中药物浓度低有关。若要确定患者的耐药情况，需进一步行基因检测，再针对耐药类型给予相应治疗。 本病例治疗期间，患者仅出现轻度的皮疹和腹泻，给予对症处理后好转。基于相关文献报道，此病例为克唑替尼治疗二线治疗的成功病例，总生存期达4年以上的NSCLC病例。患者依从性好，每2月定期复查，为动态的精准规范治疗提供好的示范，这也是本例患者明显获益的不可忽视的原因之一。 病例亮点与经验分享 此cT2N2M1b IV期NSCLC患者一线化疗PD 后选择克唑替尼二线治疗，总生存超4年，克唑替尼治疗过程中未见显著不良反应； 此病例提示，ALK阳性NSCLC患者出现颅内局部进展后，继续使用克唑替尼治疗仍可带来生存获益； 病例中患者获得较好的总生存与患者较好的治疗依从性有关； 建议对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者再次行基因检测，明确耐药机制，再决定治疗策略。
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